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本會期刊
台灣急診醫學通訊

第一卷第二期
刊登日期:2018/04/30
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 1(2) : e2018010204回上頁

心跳停止後症候群之藥物治療

黃彥達1,2 賴佩君  3,4,5
1花蓮慈濟醫院外科部實驗外科
2慈濟大學藥理學科
3花蓮慈濟醫院小兒部
4花蓮慈濟醫院教學部實證醫學中心
5 慈濟大學醫學系小兒學科

關鍵字:心跳停止後症候群(post-cardiac arrest syndrome)、復甦後照顧(post-resuscitation care)

心跳停止經心肺復甦急救而重新建立自發性循環(return of spontaneous circulation, ROSC)後,由於在急救時與復甦後細胞缺氧(hypoxia)、缺血(ischemia)、與再灌流(reperfusion)而導致氧化壓力、發炎反應、與粒線體失能,進而對多重器官產生傷害的病生理變化,稱之為心跳停止後症候群(post-cardiac arrest syndrome)。處置心跳停止後症候群極為複雜,即使靠跨科別醫護等團隊一起積極努力,病患留下後遺症或死亡的機率仍然很高;因此復甦後的處置,仍為現今急重症醫學領域一大挑戰。目前針對復甦的治療,注重在精密儀器輔助的部份較多,例如心導管介入、目標温度管理(targeted temperature management, TTM)、腦波監測、呼吸器支持、體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)等等;然而給予藥物(包含輸液)醫囑是醫療常規,因此本文獻回顧將透過處置心跳停止後症候群的四個大方向-缺氧性腦損傷、心臟失能、全身性缺血再灌流反應、與心跳停止起因,彙整美國心臟協會(American Heart Association, AHA)與歐洲復甦協會(European Resuscitation Council, ERC)兩版高級心臟救命術(Advanced Cardiac Life Support, ACLS)、以及近期研究,只將焦點放在藥物治療的部份做介紹。復甦後藥物治療的隨機對照研究(randomized controlled trial, RCT)極少,更別說統合分析(meta-analysis)了,實證位階與強度都不夠高,所以ACLS內文僅非常籠統的帶過,甚至幾乎等於沒有陳述。所以下列介紹的藥物治療,參雜了不少移花接木自其他重症狀態處置的實證而化成個人經驗,實證位階非常低。若做治療團隊與病患家屬選擇死馬當活馬醫的積極復甦治療時,這些藥物或許可以成為醫病共享決策(shared decision making)的選項。

一、缺氧性腦損傷的部份:

TTM是目前是復甦後減緩缺氧性腦損傷中實證最強的治療;當病患進行TTM時,若病患發生躁動或發抖等狀況,可給予止痛與鎮靜劑,AHA_ACLS中沒有給予明確建議藥物。參考美國重症之止痛-鎮靜-瞻望準則與ERC_ACLS,以及考慮病患血行動力學不穩定與藥物代謝變慢的狀況下,短效的alfentanil與remifentanil應是首選,但考慮台灣此兩藥為昂貴的自費藥價,fentanyl連續輸注會是比較實際的選擇;propofol是有一些保護腦部結論的實驗性研究,ERC_ACLS也描述到對缺氧性陣攣效果不錯,但要小心此藥帶來的低血壓副作用。病患若合併癲癇,benzodiazepine則優先考慮。縱使有研究發現復甦時給予神經肌肉阻斷劑降低了死亡率,2016年重症準則中依然建議於TTM時不需常規使用,應擺在給予止痛鎮靜劑後病患仍發抖時再考慮。神經肌肉阻斷劑常選擇cisatracurium連續輸注來達到目的,然而此時癱瘓深度的評估,以Train-of-four (TOF)監測並不完全適當,應配合臨床觀察如是否自發呼吸、發抖狀況等,也要小心癲癇動作被藥物掩飾。Meperidine可用來減緩發抖,但它的活性代謝物有誘發癲癇的可能;自費的dexmedetomidine亦可以提高發抖的閥值,但一樣要小心低血壓與心跳變慢的副作用。

ACLS提到,復甦後常規預防性給予抗癲癇藥物無法證實有好處,同時建議應進行腦波檢查以排除非抽搐型癲癇重積狀態(non-convulsive status epilepticus);然而實證上也無法證明,復甦後合併此狀況給予抗癲癇藥物是否有好處。基於持續異常腦部放電對腦部可能造成傷害,專家們還是建議給予抗癲癇藥物,但ACLS沒有著墨藥物的選擇。參考一些癲癇治療的準則與ERC_ACLS,第一線還是以benzodiazepines針劑為主,然而復甦病患代謝這些藥物較緩慢,評估病患意識與神經學檢查時要考慮到藥物的作用。Phenobarbital則有抑制心臟功能造成血壓降低的副作用,phenytoin則報導過與dopamine的交互作用而使血壓更低,valproic acid雖然低血壓的副作用少。然而以上抗癲癇藥物常在肝臟代謝,要考慮遇到復甦後病患同時使用抗凝血、抗血小板、或抗心律不整藥物時,cytochrome P450酵素代謝藥物時的交互作用。Levetiracetam在癲癇重積狀態治療的實證雖然不強,但交互作用較低,在重症病患使用很多藥物的狀況下,此藥常被神經科醫師建議使用。持續性肌陣攣也認為是不好的預後,處置方式同上,安排腦波檢查以及考慮上述藥物治療。

復甦後發燒被認為可能加重復甦病患之腦病變,TTM後ACLS是有提及應避免發燒;然而是否該使用(何種)藥物並未陳述。ICU book中是有提到,給予acetaminophen是合理的治療,然而在加護病房之動脈導管連續監測血壓下,常常觀察到處於/瀕臨休克的病患,給予口服acetaminophen後要小心會有短暫血壓下降的狀況;在一些研究則證實針劑acetaminophen造成顯著低血壓,其機制可能與acetaminophen會造成血管阻力下降有關。至於是否使用非類固醇抗發炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)降體溫,吾人持保留態度,乃因考慮復甦後的病患常合併急性腎損傷與壓力性潰瘍,NSAIDs有可能加重傷害。

近年一些神經保護劑用於復甦後治療的臨床研究,結果都不好。一個比較特別的統合分析,觀察到給予鎂離子的補充,可以讓心臟手術或心跳停止後症候群造成瀰漫性腦損傷的病患,達到統計學差異的神經學功能恢復。

二、心臟失能的部份:

目前缺乏復甦後各種昇壓劑比較的研究;不論起因是心因性休克或分佈性休克,norepinephrine為目前廣為接受的首選。Dopamine小心誘發心博過速的心律不整;若病患剛好合併心博過慢,dopamine則會可以優先考慮。Dobutamine亦為選項之一,但要小心(+)-同份異構物(isomer)對β-腎上腺素受體刺激,造成血管阻力下降而帶來低血壓的副作用。綜合上述,ERC_ACLS建議為norepinephrine +/-dobutamine當作第一線處置。Epinephrine強心的效果大於norepinephrine,但要小心epinephrine會透過β2-腎上腺素受體刺激,讓細胞產出更多乳酸(lactate),加重乳酸性酸中毒(lactic acidosis)。Vasopressin並沒有被提及使用於復甦後的治療,然而當病人已經使用上述藥物至高劑量、經生理監測器證明或自行計算系統血管阻力依然很低、仍處於血管擴張的分佈性休克時,依學理是可以考慮vasopressin,就像敗血症準則中提到的一樣。一些研究觀察到β-腎上腺素受體阻斷劑,透過降低兒茶酚胺(catecholamine)活性、減少心肌缺血與心律不整,而改善復甦病患的死亡率,但沒有被ACLS所採納。若病患心輸出量沒有太低但心跳很快時,是可以考慮使用短效的esmolol,在台灣此藥自費。

三、全身性缺血再灌流的部份:
復甦後為了避免低血壓造成組織灌流不足,設定血壓目標是必要的;然而到底應該高於多少,目前實證尚未明確。ACLS建議收縮壓不要低於90 mmHg、平均動脈壓不要低於65 mmHg;也有專家學者建議可以高一些,以維持腦部灌流。當血壓無法達到目標時,ACLS流程提及先給予1-2公升0.9% NaCl或乳酸林格氏液(Ringer’s lactate, L/R),但內文沒有提到實證。使用冰的晶格氏液,是可以更快達到降低體溫的作用,但研究發現會引起較高比例的肺水腫。近年急重症研究發現高氯的輸液(如0.9% NaCl)會誘發腎臟腎絲球-腎小管反射,而使得入球小動脈收縮,腎絲球過濾率因此下降,因此越來越多實證顯示,若病患休克需要大量輸液,低氯的平衡型晶格氏液會是較好的選擇,然而在復甦後使用的實證尚付之闕如。2016年歐洲創傷準則提到L/R屬於略低張晶格氏液,在創傷性腦病變有可能加重腦水腫而不適合,在復甦後的病患是否也不適合,尚無研究證實。新的平衡型晶格氏液PlasmaLyte尚無應用於復甦後的研究出現,此輸液也沒有在台灣上市。而評估病患是否對輸液治療有反應(fluid responsiveness),近年眾多研究已否決測量中央靜脈壓力(central venous pressure, CVP)的價值。實證最好的方式為被動式抬腳(passive leg raising, PLR)測試,當內源性兩腳血液回心造成10%以上的心輸出量(cardiac output)上升時,此休克病患則被定義成對輸液治療有反應,而給予輸液;但執行端必須要有非侵入或侵入型血型動力學監測儀器能夠測量心輸出量。超音波測量呼吸時下腔靜脈變異度,是一個評估病患是否對輸液治療有反應的高可近性方式;然而當病患有腹內高壓、右心衰竭、高吐氣末端陽壓(positive end expiratory pressure, PEPP)呼吸器設定等復甦病患常見狀況時,會影響其變異度而不實用。近年發現重症病患處於全身發炎反應時內皮多糖外被(endothelial glycocalyx)的破壞使得血管内液體溶液外漏到間質而影響細胞灌流,保守給予輸液的量的想法開始浮現;但又要考慮TTM時低溫可能引起的利尿作用,復甦後病患合適的輸液量為何,等待未來研究。吾人習慣每次少量(<500 ml)晶格氏液,交替/混和0.9% NaCl與L/R給予,藉此讓滲透壓與含氯量藉由互相稀釋取得中庸的平衡點;若人力充足,密集以PLR監測病患是否需要再給予輸液。目前沒有實證關於減緩再灌流傷害的藥物治療,僅能給予支持療法。

四、心跳停止起因與其他部份:
急性冠狀動脈症候群、心律不整、電解質異常、與中毒等原因的相關藥物治療,在此不描述。一些高危險群病患在復甦後存在心電圖、胸部X光、心臟超音波、血液檢驗等線索懷疑肺動脈栓塞是造成心跳停止的原因、且病患不穩定無法安排電腦斷層檢查時,在沒有禁忌症的狀況下可以考慮直接給予血栓溶解劑。

復甦後本身病生理、TTM處置、或交感神經興奮劑的使用時,可能會讓血糖升高或誘發胰島素抵抗(insulin resistance);然而是否該設定復甦病患的血糖控制範圍與藥物治療,目前沒有明確定論。ERC_ACLS建議當血糖超過180 mg/dL時使用胰島素治療,一定要小心低血糖的發生。感染為復甦病患常見的併發症,且會影響預後。是否需常規性給予預防性抗生素,過去一些研究證實可以減緩肺炎的發生率,甚至改善死亡率;然而整合來看的異質性頗高,仍等待更嚴謹的大規模研究來證實。復甦病患是否因為合併重大疾病相關的皮質功能不全(Critical-illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI),過去研究無法證實給予類固醇的好處;而根據2017美國與歐洲重症醫學會CIRCI準則,與今年新英格蘭雜誌的兩篇原著文獻,當病患合併敗血症休克而對輸液與升壓劑反應不佳時,可以使用每日低於400 mg的hydrocortisone ;額外加口服fludrocortisone 50μg qd,也是可行的考量。若病患處於14天內的中重度成人呼吸窘迫症候群(adult respiratory distress syndrome, ARDS),可以考慮連續滴注methylprednisolone 1mg/kg/d。創傷病患目前實證不支持類固醇的使用。


參考文獻
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