何奕達 、吳孟諭、楊久滕

台北慈濟醫院 急診醫學科

前言

       大多數肥胖是多因素造成的，包括飲食模式、身體活動、睡眠習慣、藥物、遺傳等，而另一種早發型肥胖為單基因肥胖症候群(monogenic syndromes ofobesity)，是一種罕見、單基因突變的肥胖症，導致極度食慾旺盛和嚴重的幼年肥胖，占所有肥胖病例不到5%。適當的體重管理應該結合多元方式，包括生活方式改變、行為療法、藥物治療與減肥手術。抗肥胖藥物適用於BMI ≥ 30 kg/m²或BMI ≥ 27 kg/m²且至少有一種合併症，包括高血壓、第二型糖尿病或血脂異常等等[1]。相較於美國多種抗肥胖藥物的批准，目前我國食品藥物管理局核准之減肥藥物有四種，分別是Orlistat、Liraglutide 、Natrexone/Bupropion ER以及Semaglutide [2]。

美國食品藥物管理局批准的單基因肥胖綜合症藥物

1. Setmelanotide : 是一種黑素皮質素-4（MC4）受體促進劑，用於6歲及以上患有由前腦啡黑細胞促素皮促素（POMC）、PCSK1或瘦體素受體（LEPR）缺乏所導致的肥胖患者。Setmelanotide 可以促進MC4受體的活性，減少食物攝入和增加能量消耗。

2. Metreleptin : 是一種瘦素類似物，於2014年獲得美國食品藥物管理局批准，用於治療瘦素缺乏導致的脂質營養不良症及相關合併症。

美國食品藥物管理局批准的非肥胖綜合症藥物[3]

1. Orlistat : 通過抑制胃腸道中的脂肪酯酶來減少飲食中的脂肪吸收，降低能量攝入。

2. Phentermine：是一種擬交感神經藥物，可以刺激血清素釋放，但僅在非常高的劑量下才有藥效。Phentermine促多巴胺釋放的能力低於安非他命，物質濫用風險較低。動物研究顯示Phentermine可以增加能量消耗，但結果不一致，且尚未在人體研究中證實。目前僅批准用於短期（<12週）治療，若與Topiramate一起使用則可以用於長期肥胖治療。

3. Topiramate：是γ-氨基丁酸（GABA）促進劑、麩胺酸(Glutamate)拮抗劑和碳酸酐酶(Carbonic anhydrase)抑制劑，已證明能通過尚不完全明瞭的機制抑制食慾。動物研究顯示它能增加能量消耗並促進胰島素敏感性，但這些效果尚未在人體研究中證實。

4. Naltrexone/Bupropion : 這兩種藥物的一起使用可以促進前腦啡黑細胞促素皮促素(POMC)的製造，從而減少食物攝入。Naltrexone是一種鴉片受體拮抗劑，能抑制POMC pathway inhibitor，而Bupropion是一種NDRI抗憂鬱藥，直接刺激POMC細胞。聯合使用Naltrexone/Bupropion會作用於獎賞途徑(reward pathway)，功能性核磁共振研究顯示，Naltrexone/Bupropion能夠增加腦皮層對食物訊號的活性，提高飽足感與自我控制能力。

5. Liraglutide和Semaglutide：為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體促進劑，作用於中樞系統降低食慾，並作用於胰臟增加胰島素分泌，對胃腸道則有降低腸道蠕動和延遲胃排空的作用。

6. Tirzepatide : 是一種胃抑制胜肽與胰高血糖素樣肽-1 (GIP/GLP-1 )雙重促進劑，作用於下視丘，降低食物攝取量，延遲胃排空作用，用於治療第二型糖尿病，也可透過去敏化 GIP受體來增加能量消耗，但有關 GIP對能量消耗的動物實驗與人類實驗存在爭議，目前尚未看到能量消耗的增加。

新興減肥藥物副作用及併發症[4, 5]

1. 低血糖 : 

       GLP-1藥物可以抑制升糖素分泌並且只有在血糖高才會刺激胰島素分泌，另外可以延緩胃排空，減少食慾。糖尿病患者使用Semaglutide不會增加低血糖風險，除非併用sulfonylurea或是insulin ; 而相對於Semaglutide，Tirzepatide也不會增加低血糖風險。

2. 腸胃道症狀 : 

       輕度至中度的腸胃道症狀是GLP-1藥物最常見的副作用，包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘，大部分的腸胃道症狀持續時間短暫 (2-8天;便秘則會持續長達47天)而且不需停藥，但可能須視情況減少GLP-1藥物劑量。

3. 胰臟炎、膽囊 : 

       目前證據顯示Semaglutide不會增加胰臟炎、膽囊相關疾病與膽結石的風險，而Tirzepatide可能增加膽囊相關疾病但不會增加胰臟炎膽結石的風險。

4. 癌症 : 

       在動物實驗中，Semaglutide與Tirzepatide會導致甲狀腺旁細胞腫瘤，包含甲狀腺髓質癌，目前尚不清楚是否會在人體引起同樣的癌症，美國食品藥物管理局目前禁止使用Semaglutide與Tirzepatide於有甲狀腺髓質癌、多發性內分泌腫瘤二型(MEN-2)個人史或家族病史的患者。目前有系統性回顧與整合分析指出，Semaglutide不會增加罹患任何一種癌症的風險，也指出糖尿病病患使用Tirzepatide不會增加癌症風險，但還需要更長期的研究才能有更進一步的結論。

5. 心血管事件 : 

       對存有心血管疾病的病人，Semaglutide可以有效減少心血管相關死亡事件、非致命性之心肌梗塞、非致命性之腦中風 ; 糖尿病病人使用Tirzepatide相對於其他GLP-1藥物不會增加以上心血管事件之風險。

6. 急性腎損傷 : 

       研究證明Semaglutide會減少尿蛋白且不會增加腎臟相關不良反應的風險，而Tirzepatide也可減少尿蛋白，進而保護腎絲球過濾率、減少腎臟相關死亡、腎衰竭、新發生之蛋白尿的風險。

7. 糖尿病視網膜病變：

       Semaglutide不會增加糖尿病視網膜病變的風險，除了在年紀大於六十歲或是罹患糖尿病超過十年的病人，可能會增加糖尿病視網膜病變的風險。Tirzepatide 在改善血糖水平方面相對於 Semaglutide 表現出更大的優越性，但是血糖快速改善卻可能會有視網膜病變早期惡化的風險。

8. 懷孕 : 

       可能對胚胎有傷害，發現懷孕應立即停藥。如有計劃性懷孕，應於兩個月前停止使用Semaglutide與一個月前停止使用Tirzepatide。

表一、新興減肥藥物簡介

參考文獻

1. Grunvald, Eduardo, Raj Shah, RubenHernaez, Apoorva Krishna Chandar, Octavia Pickett-Blakely, Levi M. Teigen,Tasma Harindhanavudhi, Shahnaz Sultan, Siddharth Singh, and Perica Davitkov."Aga Clinical Practice Guideline on Pharmacological Interventions forAdults with Obesity." Gastroenterology 163, no. 5 (2022): 1198-225.

2. Weigle, David S."Pharmacological Therapy of Obesity: Past, Present, and Future." The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 88, no. 6 (2003): 2462-69.

3. Müller, Timo D.,Matthias Blüher, Matthias H. Tschöp, and Richard D. DiMarchi."Anti-Obesity Drug Discovery: Advances and Challenges." Nature Reviews Drug Discovery 21, no. 3(2022): 201-23.

4. Chakhtoura, Marlene,Rachelle Haber, Malak Ghezzawi, Caline Rhayem, Raya Tcheroyan, and Christos S.Mantzoros. "Pharmacotherapy of Obesity: An Update on the Available Medications and Drugs under Investigation." EClinicalMedicine 58 (2023).

5. May, Marcus,Christoph Schindler, and Stefan Engeli. "Modern Pharmacological Treatmentof Obese Patients." Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 11 (2020): 2042018819897527.