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首頁本會期刊台灣急診醫學通訊第六卷第五期嚴重外傷及早給予Tranexamic acid？本會期刊台灣急診醫學通訊台灣急診醫學通訊第六卷第五期刊登日期：2023/10/31 Taiwan Emergency Medicine Bulletin 6(5) : e2023060517回上頁嚴重外傷及早給予Tranexamic acid？余尚諺¹、王宇宏²、黃景嵐³、周煜旋²、黃政杰^2、4、周志中^2、5、6、林晏任^2、5、6 ¹彰化縣消防局田尾分隊 ²彰化基督教醫院急診暨重症醫學部 ³彰化縣消防局和美分隊 ⁴國立陽明交通大學生物科技系 ⁵國立中興大學醫學院 ⁶中山醫學大學醫學系文章出處：PATCH-Trauma Investigators and the ANZICS Clinical TrialsGroup, Gruen, R. L., Mitra, B., Bernard, S. A., McArthur, C. J., Burns, B.,Gantner, D. C., Maegele, M., Cameron, P. A., Dicker, B., Forbes, A. B.,Hurford, S., Martin, C. A., Mazur, S. M., Medcalf, R. L., Murray, L. J., Myles,P. S., Ng, S. J., Pitt, V., Rashford, S., … Young, P. J. (2023). PrehospitalTranexamic Acid for Severe Trauma. The New England journal of medicine, 389(2),127–136. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2215457 簡介嚴重外傷發生時，由於組織受傷，纖溶酶（plasmin）會引發纖維蛋白分解作用（fibrinolysis），導致凝血異常使得失血更加嚴重。Tranexamic acid能夠阻止纖溶酶原（plasminogen）轉變成纖溶酶，進而減少纖維蛋白分解作用。先前研究顯示在3小時內給予Tranexamic acid，對於懷疑出血的外傷患者可以減少28天內的死亡率（CRASH-2 trial），對於輕度及中度腦部創傷的患者也有類似效果（CRASH-3 trial）。因此在處理嚴重外傷患者時，EMS團隊可能在事故現場給予Tranexamicacid，以期達到早期止血的效果。然而，在上述的2篇研究中所收錄的病患大多數都在trauma system尚未成熟、組織化的地方。我們知道，完整的trauma system包含了及時的重症照護、血品、手術與放射科介入治療（interventional radiology），這些都能降低創傷的死亡率。在後續的研究中發現Tranexamic acid並沒有帶來顯著的好處，而且還可能增加血栓的風險。因此到院前給予Tranexamic acid是否可以增加患者後續的長期存活率並保留較完整的身體功能，目前尚不確定。今年七月在著名的新英格蘭醫學雜誌（The New England Journalof Medicine, NEJM），有一篇文章探討了這個議題。研究設計此篇multicenter, randomized, placebo-controlledtrial納入來自澳洲、紐西蘭，和德國的15個緊急醫療服務（Emergencymedical services, EMS）及21家醫院的病人。將他們隨機分配，接受Tranexamic acid（到院前給予靜脈注射1克的一次性劑量，然後在抵達醫院後將1克加入1公升的0.9％生理食鹽水，給予連續靜脈輸液超過8小時）或是接受安慰劑。納入條件 1.年齡大於或等於18歲 2.評估為“外傷導致的凝血異常”高風險者[Coagulopathy of Severe Trauma（COAST）分數3分以上] 3.3小時內可給予第一劑Tranexamic acid或安慰劑排除條件 1.確定或懷疑懷孕 2.老年安養中心的住民本文的主要預後指標是患者受傷後6個月內存活並保留良好身體功能的比率。身體功能的評估使用Glasgow Outcome Scale– Extended（GOS-E）。GOS-E分數範圍從1（死亡）到8（完全康復，沒有與傷害相關的問題）。本文將GOS-E分數達到5（較輕度傷害）或更高視為存活並保留良好身體功能。次要預後指標包括受傷後24小時、28天和6個月內任何原因的死亡率。結果自2014年7月28日至2021年9月28日，最終有1131位受試者進入分析。其中，572名受試者被分配接受Tranexamic acid，559位受試者被分配接受安慰劑。兩組受試者基本資料並無顯著差異。在主要預後指標方面，Tranexamic acid組中有307位受試者（53.7%）在受傷後6個月存活並保留良好身體功能，而在安慰劑組中有299位（53.5%）。其risk ratio（95%CI）為1.00（0.90-1.12），P value= 0.95。兩組之間沒有達到顯著統計差異。在次群組分析中，包括依照年紀、給予第一劑Tranexamic acid或安慰劑的時間、初始的收縮壓、受傷機轉、初始意識狀況、對於頭部和頸部受傷的Abbreviated Injury Scale分數來分組，皆無顯示對主要預後指標的結果有異質性影響。而在次要預後指標方面，24小時和28天內的死亡率在Tranexamic acid組有顯著較少（24小時:9.7% vs 14.1%, risk ratio, 0.69; 95% CI, 0.51-0.94；28天:17.3% vs 21.8%, risk ratio, 0.79; 95% CI, 0.63-0.99），但在6個月的死亡率兩組之間無顯著差異（19% vs 22.9%, risk ratio, 0.83; 95% CI, 0.67-1.03）。其他嚴重不良事件的分析，包括血管阻塞事件及敗血症，在兩組之間沒有明顯差異。討論本篇多國家、多醫學中心的randomized, placebo-controlledtrial顯示，對於嚴重外傷且有外傷引起的凝血異常的成年患者，入院前及早給予1克Tranexamic acid並在入院後8小時以連續靜脈輸液繼續給予Tranexamic acid，無法增加6個月後存活並保留良好身體功能的比率。本篇研究也發現Tranexamic acid對於減少早期死亡率（28天內）的效果和先前CRASH-2trial的結果相符合，但此效果無法長期維持（6個月以上）。另外，此研究並沒有明顯證據支持Tranexamic acid會增加發生血管阻塞事件的風險。此研究仍有一些限制（limitation）：首先，有13%納入的受試者因後續追蹤消失而無法進入最終分析，若有將這些受試者納入分析研究結果可能不同。第二，有些受試者沒有給到研究設計的劑量，而有些受試者接受Tranexamic acid時沒有雙盲，不過intention-to-treat分析和per-protocol分析的結果是類似的，因此本篇研究認為這並不一定對最終結果有影響。第三，由於此研究專注於嚴重外傷且有外傷引起的凝血異常的患者，本篇研究結果可能不能通用於所有外傷病患。第四，此研究並沒有研究其他給予Tranexamic acid的劑量或方式。對於嚴重外傷且有外傷引起的凝血異常的成年患者，雖然此篇研究指出及早給予Tranexamic acid無法增加長期的身體功能恢復比率及長期存活率，但對於增加短期存活率仍有其角色。期許未來有更多高品質研究，對於各種外傷患者使用Tranexamic acid的時機及劑量有更深入的探究，幫助我們及早給予患者最適當的處置。參考文獻 1. PATCH-Trauma Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group; Gruen RL, Mitra B, BernardSA, et al. Prehospital Tranexamic Acid for Severe Trauma. N Engl J Med. 2023Jul 13;389(2):127-136. 2. GuyetteFX, Brown JB, Zenati MS, et al. Tranexamic Acid During Prehospital Transport inPatients at Risk for Hemorrhage After Injury: A Double-blind,Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2020 Oct 5;156(1):11–20. 3. SpinellaPC, Bochicchio K, Thomas KA, et al. The risk of thromboembolic events with early intravenous 2- and 4-g bolus dosing of tranexamic acid compared to placebo in patients with severe traumatic bleeding: A secondary analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center trial. Transfusion.2022 Aug;62 Suppl 1:S139-S150. 4. CRASH-2trial collaborators; Shakur H, Roberts I, Bautista R, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised,placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):23-32. 5. CRASH-3trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, disability, vascular occlusive events and other morbidities in patients with acute traumatic brain injury (CRASH-3): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Nov9;394(10210):1713-1723. 回上頁

第六卷第五期
刊登日期：2023/10/31
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 6(5) : e2023060517回上頁

嚴重外傷及早給予Tranexamic acid？

余尚諺¹、王宇宏²、黃景嵐³、周煜旋²、黃政杰^2、4、周志中^2、5、6、林晏任^2、5、6

¹彰化縣消防局田尾分隊

²彰化基督教醫院急診暨重症醫學部

³彰化縣消防局和美分隊

⁴國立陽明交通大學生物科技系

⁵國立中興大學醫學院

⁶中山醫學大學醫學系

文章出處：PATCH-Trauma Investigators and the ANZICS Clinical TrialsGroup, Gruen, R. L., Mitra, B., Bernard, S. A., McArthur, C. J., Burns, B.,Gantner, D. C., Maegele, M., Cameron, P. A., Dicker, B., Forbes, A. B.,Hurford, S., Martin, C. A., Mazur, S. M., Medcalf, R. L., Murray, L. J., Myles,P. S., Ng, S. J., Pitt, V., Rashford, S., … Young, P. J. (2023). PrehospitalTranexamic Acid for Severe Trauma. The New England journal of medicine, 389(2),127–136. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2215457

簡介

嚴重外傷發生時，由於組織受傷，纖溶酶（plasmin）會引發纖維蛋白分解作用（fibrinolysis），導致凝血異常使得失血更加嚴重。Tranexamic acid能夠阻止纖溶酶原（plasminogen）轉變成纖溶酶，進而減少纖維蛋白分解作用。先前研究顯示在3小時內給予Tranexamic acid，對於懷疑出血的外傷患者可以減少28天內的死亡率（CRASH-2 trial），對於輕度及中度腦部創傷的患者也有類似效果（CRASH-3 trial）。因此在處理嚴重外傷患者時，EMS團隊可能在事故現場給予Tranexamicacid，以期達到早期止血的效果。

然而，在上述的2篇研究中所收錄的病患大多數都在trauma system尚未成熟、組織化的地方。我們知道，完整的trauma system包含了及時的重症照護、血品、手術與放射科介入治療（interventional radiology），這些都能降低創傷的死亡率。在後續的研究中發現Tranexamic acid並沒有帶來顯著的好處，而且還可能增加血栓的風險。因此到院前給予Tranexamic acid是否可以增加患者後續的長期存活率並保留較完整的身體功能，目前尚不確定。今年七月在著名的新英格蘭醫學雜誌（The New England Journalof Medicine, NEJM），有一篇文章探討了這個議題。

研究設計

此篇multicenter, randomized, placebo-controlledtrial納入來自澳洲、紐西蘭，和德國的15個緊急醫療服務（Emergencymedical services, EMS）及21家醫院的病人。將他們隨機分配，接受Tranexamic acid（到院前給予靜脈注射1克的一次性劑量，然後在抵達醫院後將1克加入1公升的0.9％生理食鹽水，給予連續靜脈輸液超過8小時）或是接受安慰劑。

納入條件

1.年齡大於或等於18歲

2.評估為“外傷導致的凝血異常”高風險者[Coagulopathy of Severe Trauma（COAST）分數3分以上]

3.3小時內可給予第一劑Tranexamic acid或安慰劑

排除條件

1.確定或懷疑懷孕

2.老年安養中心的住民

本文的主要預後指標是患者受傷後6個月內存活並保留良好身體功能的比率。身體功能的評估使用Glasgow Outcome Scale– Extended（GOS-E）。GOS-E分數範圍從1（死亡）到8（完全康復，沒有與傷害相關的問題）。本文將GOS-E分數達到5（較輕度傷害）或更高視為存活並保留良好身體功能。次要預後指標包括受傷後24小時、28天和6個月內任何原因的死亡率。

結果

自2014年7月28日至2021年9月28日，最終有1131位受試者進入分析。其中，572名受試者被分配接受Tranexamic acid，559位受試者被分配接受安慰劑。兩組受試者基本資料並無顯著差異。

在主要預後指標方面，Tranexamic acid組中有307位受試者（53.7%）在受傷後6個月存活並保留良好身體功能，而在安慰劑組中有299位（53.5%）。其risk ratio（95%CI）為1.00（0.90-1.12），P value= 0.95。兩組之間沒有達到顯著統計差異。在次群組分析中，包括依照年紀、給予第一劑Tranexamic acid或安慰劑的時間、初始的收縮壓、受傷機轉、初始意識狀況、對於頭部和頸部受傷的Abbreviated Injury Scale分數來分組，皆無顯示對主要預後指標的結果有異質性影響。

而在次要預後指標方面，24小時和28天內的死亡率在Tranexamic acid組有顯著較少（24小時:9.7% vs 14.1%, risk ratio, 0.69; 95% CI, 0.51-0.94；28天:17.3% vs 21.8%, risk ratio, 0.79; 95% CI, 0.63-0.99），但在6個月的死亡率兩組之間無顯著差異（19% vs 22.9%, risk ratio, 0.83; 95% CI, 0.67-1.03）。其他嚴重不良事件的分析，包括血管阻塞事件及敗血症，在兩組之間沒有明顯差異。

討論

本篇多國家、多醫學中心的randomized, placebo-controlledtrial顯示，對於嚴重外傷且有外傷引起的凝血異常的成年患者，入院前及早給予1克Tranexamic acid並在入院後8小時以連續靜脈輸液繼續給予Tranexamic acid，無法增加6個月後存活並保留良好身體功能的比率。本篇研究也發現Tranexamic acid對於減少早期死亡率（28天內）的效果和先前CRASH-2trial的結果相符合，但此效果無法長期維持（6個月以上）。另外，此研究並沒有明顯證據支持Tranexamic acid會增加發生血管阻塞事件的風險。

此研究仍有一些限制（limitation）：首先，有13%納入的受試者因後續追蹤消失而無法進入最終分析，若有將這些受試者納入分析研究結果可能不同。第二，有些受試者沒有給到研究設計的劑量，而有些受試者接受Tranexamic acid時沒有雙盲，不過intention-to-treat分析和per-protocol分析的結果是類似的，因此本篇研究認為這並不一定對最終結果有影響。第三，由於此研究專注於嚴重外傷且有外傷引起的凝血異常的患者，本篇研究結果可能不能通用於所有外傷病患。第四，此研究並沒有研究其他給予Tranexamic acid的劑量或方式。

對於嚴重外傷且有外傷引起的凝血異常的成年患者，雖然此篇研究指出及早給予Tranexamic acid無法增加長期的身體功能恢復比率及長期存活率，但對於增加短期存活率仍有其角色。期許未來有更多高品質研究，對於各種外傷患者使用Tranexamic acid的時機及劑量有更深入的探究，幫助我們及早給予患者最適當的處置。

參考文獻

1. PATCH-Trauma Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group; Gruen RL, Mitra B, BernardSA, et al. Prehospital Tranexamic Acid for Severe Trauma. N Engl J Med. 2023Jul 13;389(2):127-136.

2. GuyetteFX, Brown JB, Zenati MS, et al. Tranexamic Acid During Prehospital Transport inPatients at Risk for Hemorrhage After Injury: A Double-blind,Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2020 Oct 5;156(1):11–20.

3. SpinellaPC, Bochicchio K, Thomas KA, et al. The risk of thromboembolic events with early intravenous 2- and 4-g bolus dosing of tranexamic acid compared to placebo in patients with severe traumatic bleeding: A secondary analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center trial. Transfusion.2022 Aug;62 Suppl 1:S139-S150.

4. CRASH-2trial collaborators; Shakur H, Roberts I, Bautista R, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised,placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):23-32.

5. CRASH-3trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, disability, vascular occlusive events and other morbidities in patients with acute traumatic brain injury (CRASH-3): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Nov9;394(10210):1713-1723.