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首頁本會期刊台灣急診醫學通訊第六卷第一期非自體造成的自體免疫問題 – 認識癌症免疫治療引發的自體免疫併發症本會期刊台灣急診醫學通訊台灣急診醫學通訊第六卷第一期刊登日期：2023/02/24 Taiwan Emergency Medicine Bulletin 6(1) : e2023060109回上頁非自體造成的自體免疫問題 – 認識癌症免疫治療引發的自體免疫併發症柯穎志^1,3、張維典^2,3 ¹臺大醫院癌醫中心分院急診科、²臺大醫院急診醫學部、³國立臺灣大學醫學院急診醫學科癌症治療的進展一日千里，近年來免疫療法被視為癌症治療的一大突破，其應用的範圍亦日益廣泛，在急診有越來越多機會可能遇到接受此類治療的病人。免疫療法對於各種癌症有相當不錯的效果，然而亦不可避免地會有一定比率的併發症。當發生此類併發症時，病人除了求助原本的腫瘤科主治醫師之外，亦可能至各科門診或急診就醫，因此各科醫師以及急診醫師應該對此一疾病有相當的認識與敏感度，方能在面對疑似症狀表現的病人時，能夠機警地將這些問題列入鑑別診斷的考量，提早診斷並即時開始治療。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）治療目前癌症的免疫治療主流為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI），ICI為一種單株抗體，抑制特定的抑制分子，如 cytotoxic T-lymphocyte-associatedprotein 4 (CTLA-4: e.g. Ipilimumab) 或 programedcell death protein 1 (PD-1: e.g. Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab) 或其配體如 programed cell death protein ligand 1 (PD-L1: e.g. Atezolizumab,Avelumab, Durvalumab)，用來激活免疫細胞及誘發腫瘤微環境的免疫反應，以達到殺死或抑制癌細胞的目的。 ICI對於轉移性癌症的治療效果不錯，依所治療的癌症種類不同，反應率可達10-60%。然而，因為ICI 會激活各個不同器官組織的 T 細胞，往往不可避免地併發一些自體免疫反應的副作用，這些副作用統稱為 immune related adverse events (irAE)，經常影響的器官或組織包括: 皮膚、大腸、肝臟、肺臟、內分泌器官、關節等，其他重要器官如腦、心臟、腎臟及胰臟等亦可能侵犯。其臨床表現會因器官的特性而有不同，治療除類固醇外亦可能稍有不同，茲簡單介紹如下。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）相關免疫反應的臨床表現各器官系統相關的irAE大多來自於觀察性研究和案例報告，至於罕見的irAE仍有待進一步的了解。表一列出一個針對隨機對照試驗之統合回顧分析，整理各器官特異性 irAE 的發生率 [1]，以下並就各器官irAE作進一步的簡介。皮膚在所有ICI引起的問題中，皮膚反應是最先出現也是最常見的。它們出現於治療開始後 2-3 週，約有超過 50% 的患者會受到影響。臨床症狀包括搔癢、皮疹、白斑、光敏感、脫髮等，大部分的症狀都不嚴重，在使用抗組胺或局部皮質類固醇藥膏後會改善，並不需要特別停止癌症治療。若症狀較嚴重則需使用全身性的類固醇治療。腸胃道免疫檢查點抑制劑所引起的腸胃道發炎，影響的範圍上至胃部、下至直腸，但最常見影響的位置為大腸。輕微的症狀如解稀便、解便頻率增加等，有時會合併噁心、嘔吐等上消化道相關症狀。若有發燒，則需和感染性腹瀉、發炎性腸道疾病(Inflammatorybowel disease) 等做鑑別診斷。診斷免疫檢查點抑制劑所造成的腸胃道發炎須透過內視鏡檢查，而治療主要以類固醇為主，有些研究也指出某些用於發炎性腸道疾病的單株抗體(例如：Infliximab、Vedolizumab)有些幫助。若未及時治療可能造成腸道穿孔[2, 3]。肝炎由ICI引發的肝炎頻率相較於腸胃道較少，可以是無症狀，也可以發燒、疲勞、噁心或黃疸等作為表現，發現與診斷大多是經由常規抽血而發現。然而肝指數的上升除了ICI所引起，可能需和腫瘤轉移、膽道壓迫、或其他藥物引起的肝炎做區別，所以除了抽血檢驗外，進一步的影像學檢查也是相當重要[2, 3]。內分泌免疫治療期間的內分泌不良反應較常在7-20週後出現，然而相關症狀如疲勞、虛弱、食慾不振和體重下降等這些變化，更多機會是原本的腫瘤所引起的，所以臨床醫師需要更積極地去尋找內分泌失常的蛛絲馬跡。比較常提及的內分泌不良反應包含腦下垂體炎、甲狀腺炎、腎上腺炎及糖尿病等[4]。肺臟 ICI所引起肺部發炎反應 (pneumonitis) 多以非特異性症狀，例如乾咳、呼吸喘等為大宗，有時亦會合併發燒或胸痛。發生的時間快慢，短至第一次給藥就出現、長至停藥後才發生都有可能。診斷上，胸部X光偵測的敏感度不佳，電腦斷層影像也沒有固定的樣貌。再者，這些存在肺部發炎反應的病患，往往原本肺部的功能就不理想，平時可能也有慢性咳嗽、呼吸喘等症狀，以上種種因素都增加ICI所引起肺部發炎反應診斷上的困難[2, 5]。神經 ICI所造成的神經系統併發症通常出現在治療的前一到三個月，但也可能在ICI 停藥後出現，可以影響中樞神經系統 (CNS)、周圍神經系統 (PNS)、神經肌肉接合處（neuromuscular junction），以及肌肉。和其他系統相似的是，除了ICI所引起的神經相關問題，發炎感染症、代謝問題、腫瘤轉移等都可能有相似的表現，增加了鑑別診斷上的困難。[6] 其他心肌炎：抽血多會有Troponin-T上升的現象，發生率較低但致死率較高，所以需要及早治療。關節炎：大約有百分之五左右接受ICI的病人會有關節炎或關節疼痛的症狀，多為對稱、多關節的表現。胰臟炎：少數案例在使用ICI後會出現胰臟酵素升高的現象，不過其中僅有一部分出現臨床症狀。腎炎：ICI所引起的腎臟損傷，多為間質性腎炎性，但也部分有腎絲球腎炎被報導。葡萄膜炎：不論是PD-L1 或CTLA-4 抑制劑，皆有葡萄膜炎等之案例報告，而症狀也不僅限於葡萄膜，亦有可能影響眼睛內、外及周圍部位[7]。血液相關：使用ICI造成的血液相關影響，主要以血小板低下、白血球低下及貧血較為常見，但也有可能出現噬血細胞性淋巴組織球增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)、再生不良性貧血(aplastic anemia)、後天性血友病，或凝血功能異常等 [8]。結語 ICI使用後的影響幾乎涵蓋全身各部位，族繁不及備載，輕則無症狀，重則可能致死。隨著ICI藥物越來越廣泛被使用，後續在臨床上所看到副作用只會越來越多。當病人出現各器官系統的症狀之時，除了向原本腫瘤相關的主治醫師求助之外，亦可能直接赴各醫院急診就醫，無論是緊急、嚴重之急症，抑或是輕微、非特異的症狀。第一線急診醫師最重要的是心中要有這些鑑別診斷的存在，同時認識其在各器官系統可能的表現特徵，當遇到疑似症狀或徵候之時，能夠見微知著，釐清病人是否曾接受ICI治療，以及其接受治療的時間，並將這些疾病配合可能出現的時序納入鑑別診斷的考量，必要時照會或轉介至腫瘤及相關專科，以便即早診斷及治療。絕大部分ICI所造成的免疫相關問題都需要使用類固醇治療，在治療的決策亦需考量到病患原本的身體狀況、腫瘤的狀態，以及其他可能的原因。因此，癌症病人的照護需要跨專科團隊的有效溝通。當病人以相關的症狀至急診就醫時，急診醫師便是初始診斷與啟動這些溝通環節的重要關鍵。 *參考文獻* 1. Arnaud-CoffinP, Maillet D, Gan HK, et al. A systematic review of adverse events inrandomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 2019;145(3):639-648. 2. Chan KK, Bass AR. Autoimmune complicationsof immunotherapy: pathophysiology and management. BMJ. 2020;369:m736. 3. Dougan M. Gastrointestinal and HepaticComplications of Immunotherapy: Current Management and Future Perspectives. Curr Gastroenterol Rep. 2020;22(4):15. 4. Krol A, Gawlik T, Jarzab B. Endocrinecomplications of cancer immunotherapy. EndokrynolPol. 2018;69(6):722-733. 5. Bade BC, Possick JD. PulmonaryComplications of Immunotherapy. ClinChest Med. 2020;41(2):295-305. 6. Zivelonghi C, Zekeridou A. Neurologicalcomplications of immune checkpoint inhibitor cancer immunotherapy. J Neurol Sci. 2021;424:117424. 7. Bitton K, Michot JM, Barreau E, et al.Prevalence and Clinical Patterns of Ocular Complications Associated WithAnti-PD-1/PD-L1 Anticancer Immunotherapy. AmJ Ophthalmol. 2019;202:109-117. 8. Kramer R, Zaremba A, Moreira A, et al.Hematological immune related adverse events after treatment with immunecheckpoint inhibitors. Eur J Cancer.2021;147:170-181. 回上頁

第六卷第一期
刊登日期：2023/02/24
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 6(1) : e2023060109回上頁

非自體造成的自體免疫問題 – 認識癌症免疫治療引發的自體免疫併發症

柯穎志^1,3、張維典^2,3

¹臺大醫院癌醫中心分院急診科、²臺大醫院急診醫學部、³國立臺灣大學醫學院急診醫學科

癌症治療的進展一日千里，近年來免疫療法被視為癌症治療的一大突破，其應用的範圍亦日益廣泛，在急診有越來越多機會可能遇到接受此類治療的病人。免疫療法對於各種癌症有相當不錯的效果，然而亦不可避免地會有一定比率的併發症。當發生此類併發症時，病人除了求助原本的腫瘤科主治醫師之外，亦可能至各科門診或急診就醫，因此各科醫師以及急診醫師應該對此一疾病有相當的認識與敏感度，方能在面對疑似症狀表現的病人時，能夠機警地將這些問題列入鑑別診斷的考量，提早診斷並即時開始治療。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）治療

目前癌症的免疫治療主流為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI），ICI為一種單株抗體，抑制特定的抑制分子，如 cytotoxic T-lymphocyte-associatedprotein 4 (CTLA-4: e.g. Ipilimumab) 或 programedcell death protein 1 (PD-1: e.g. Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab) 或其配體如 programed cell death protein ligand 1 (PD-L1: e.g. Atezolizumab,Avelumab, Durvalumab)，用來激活免疫細胞及誘發腫瘤微環境的免疫反應，以達到殺死或抑制癌細胞的目的。

ICI對於轉移性癌症的治療效果不錯，依所治療的癌症種類不同，反應率可達10-60%。然而，因為ICI 會激活各個不同器官組織的 T 細胞，往往不可避免地併發一些自體免疫反應的副作用，這些副作用統稱為 immune related adverse events (irAE)，經常影響的器官或組織包括: 皮膚、大腸、肝臟、肺臟、內分泌器官、關節等，其他重要器官如腦、心臟、腎臟及胰臟等亦可能侵犯。其臨床表現會因器官的特性而有不同，治療除類固醇外亦可能稍有不同，茲簡單介紹如下。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）相關免疫反應的臨床表現

各器官系統相關的irAE大多來自於觀察性研究和案例報告，至於罕見的irAE仍有待進一步的了解。表一列出一個針對隨機對照試驗之統合回顧分析，整理各器官特異性 irAE 的發生率 [1]，以下並就各器官irAE作進一步的簡介。

皮膚

在所有ICI引起的問題中，皮膚反應是最先出現也是最常見的。它們出現於治療開始後 2-3 週，約有超過 50% 的患者會受到影響。臨床症狀包括搔癢、皮疹、白斑、光敏感、脫髮等，大部分的症狀都不嚴重，在使用抗組胺或局部皮質類固醇藥膏後會改善，並不需要特別停止癌症治療。若症狀較嚴重則需使用全身性的類固醇治療。

腸胃道

免疫檢查點抑制劑所引起的腸胃道發炎，影響的範圍上至胃部、下至直腸，但最常見影響的位置為大腸。輕微的症狀如解稀便、解便頻率增加等，有時會合併噁心、嘔吐等上消化道相關症狀。若有發燒，則需和感染性腹瀉、發炎性腸道疾病(Inflammatorybowel disease) 等做鑑別診斷。診斷免疫檢查點抑制劑所造成的腸胃道發炎須透過內視鏡檢查，而治療主要以類固醇為主，有些研究也指出某些用於發炎性腸道疾病的單株抗體(例如：Infliximab、Vedolizumab)有些幫助。若未及時治療可能造成腸道穿孔[2, 3]。

肝炎

由ICI引發的肝炎頻率相較於腸胃道較少，可以是無症狀，也可以發燒、疲勞、噁心或黃疸等作為表現，發現與診斷大多是經由常規抽血而發現。然而肝指數的上升除了ICI所引起，可能需和腫瘤轉移、膽道壓迫、或其他藥物引起的肝炎做區別，所以除了抽血檢驗外，進一步的影像學檢查也是相當重要[2, 3]。

內分泌

免疫治療期間的內分泌不良反應較常在7-20週後出現，然而相關症狀如疲勞、虛弱、食慾不振和體重下降等這些變化，更多機會是原本的腫瘤所引起的，所以臨床醫師需要更積極地去尋找內分泌失常的蛛絲馬跡。比較常提及的內分泌不良反應包含腦下垂體炎、甲狀腺炎、腎上腺炎及糖尿病等[4]。

肺臟

ICI所引起肺部發炎反應 (pneumonitis) 多以非特異性症狀，例如乾咳、呼吸喘等為大宗，有時亦會合併發燒或胸痛。發生的時間快慢，短至第一次給藥就出現、長至停藥後才發生都有可能。診斷上，胸部X光偵測的敏感度不佳，電腦斷層影像也沒有固定的樣貌。再者，這些存在肺部發炎反應的病患，往往原本肺部的功能就不理想，平時可能也有慢性咳嗽、呼吸喘等症狀，以上種種因素都增加ICI所引起肺部發炎反應診斷上的困難[2, 5]。

神經

ICI所造成的神經系統併發症通常出現在治療的前一到三個月，但也可能在ICI 停藥後出現，可以影響中樞神經系統 (CNS)、周圍神經系統 (PNS)、神經肌肉接合處（neuromuscular junction），以及肌肉。和其他系統相似的是，除了ICI所引起的神經相關問題，發炎感染症、代謝問題、腫瘤轉移等都可能有相似的表現，增加了鑑別診斷上的困難。[6]

其他

心肌炎：抽血多會有Troponin-T上升的現象，發生率較低但致死率較高，所以需要及早治療。

關節炎：大約有百分之五左右接受ICI的病人會有關節炎或關節疼痛的症狀，多為對稱、多關節的表現。

胰臟炎：少數案例在使用ICI後會出現胰臟酵素升高的現象，不過其中僅有一部分出現臨床症狀。

腎炎：ICI所引起的腎臟損傷，多為間質性腎炎性，但也部分有腎絲球腎炎被報導。

葡萄膜炎：不論是PD-L1 或CTLA-4 抑制劑，皆有葡萄膜炎等之案例報告，而症狀也不僅限於葡萄膜，亦有可能影響眼睛內、外及周圍部位[7]。

血液相關：使用ICI造成的血液相關影響，主要以血小板低下、白血球低下及貧血較為常見，但也有可能出現噬血細胞性淋巴組織球增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)、再生不良性貧血(aplastic anemia)、後天性血友病，或凝血功能異常等 [8]。

結語

ICI使用後的影響幾乎涵蓋全身各部位，族繁不及備載，輕則無症狀，重則可能致死。隨著ICI藥物越來越廣泛被使用，後續在臨床上所看到副作用只會越來越多。當病人出現各器官系統的症狀之時，除了向原本腫瘤相關的主治醫師求助之外，亦可能直接赴各醫院急診就醫，無論是緊急、嚴重之急症，抑或是輕微、非特異的症狀。第一線急診醫師最重要的是心中要有這些鑑別診斷的存在，同時認識其在各器官系統可能的表現特徵，當遇到疑似症狀或徵候之時，能夠見微知著，釐清病人是否曾接受ICI治療，以及其接受治療的時間，並將這些疾病配合可能出現的時序納入鑑別診斷的考量，必要時照會或轉介至腫瘤及相關專科，以便即早診斷及治療。絕大部分ICI所造成的免疫相關問題都需要使用類固醇治療，在治療的決策亦需考量到病患原本的身體狀況、腫瘤的狀態，以及其他可能的原因。因此，癌症病人的照護需要跨專科團隊的有效溝通。當病人以相關的症狀至急診就醫時，急診醫師便是初始診斷與啟動這些溝通環節的重要關鍵。

參考文獻

1. Arnaud-CoffinP, Maillet D, Gan HK, et al. A systematic review of adverse events inrandomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 2019;145(3):639-648.

2. Chan KK, Bass AR. Autoimmune complicationsof immunotherapy: pathophysiology and management. BMJ. 2020;369:m736.

3. Dougan M. Gastrointestinal and HepaticComplications of Immunotherapy: Current Management and Future Perspectives. Curr Gastroenterol Rep. 2020;22(4):15.

4. Krol A, Gawlik T, Jarzab B. Endocrinecomplications of cancer immunotherapy. EndokrynolPol. 2018;69(6):722-733.

5. Bade BC, Possick JD. PulmonaryComplications of Immunotherapy. ClinChest Med. 2020;41(2):295-305.

6. Zivelonghi C, Zekeridou A. Neurologicalcomplications of immune checkpoint inhibitor cancer immunotherapy. J Neurol Sci. 2021;424:117424.

7. Bitton K, Michot JM, Barreau E, et al.Prevalence and Clinical Patterns of Ocular Complications Associated WithAnti-PD-1/PD-L1 Anticancer Immunotherapy. AmJ Ophthalmol. 2019;202:109-117.

8. Kramer R, Zaremba A, Moreira A, et al.Hematological immune related adverse events after treatment with immunecheckpoint inhibitors. Eur J Cancer.2021;147:170-181.