台灣急診醫學會


首頁本會期刊台灣急診醫學通訊第六卷第一期潛在致命的殺手- 後天型血友病本會期刊台灣急診醫學通訊台灣急診醫學通訊第六卷第一期刊登日期：2023/02/24 Taiwan Emergency Medicine Bulletin 6(1) : e2023060102回上頁潛在致命的殺手- 後天型血友病張育誠¹、簡定國^2* ^1.馬偕血液暨腫瘤科、^2.馬偕急診醫學部在急診室常會遇到許多不明原因出血，雖然罕見，但後天型血友病是一種可能危及生命的非遺傳性自身免疫性出血疾病，¹主要是自體免疫系統對內生性的凝血因子產生抗體（inhibitor）所引起的出血性疾病，常見於對第八凝血因子(Factor VIII)產生抗體也稱為後天型血友病A (Acquired Hemophilia A, AHA)，出血通常很嚴重，未經治療可導致死亡，總死亡率在15%至42%之間，^2-4延遲診斷可能會帶來災難性的後果，尤其是對於需要緊急侵入性手術的患者，所以在急診鑑別潛在出血性疾病的可能性並諮詢血液專科醫師是有效識別和處理出現出血症狀的後天性血友病患者的關鍵第一步。後天型血友病的典型症狀包括:大面積的皮下出血(80%)、侵入性手術後大量出血、肌肉內出血(40%)、胃腸道、泌尿生殖系統和腹膜後出血，^2,5與先天性血友病A 相比，AHA 很少發生關節出血，患者通常沒有出血家族史或個人史。² ( 圖片由張育誠醫師提供 ) 好發族群 AHA 男女發生比例相等，發生率每百萬 1.4 例，¹德國最近的統計顯示每年增加到百萬分之六，¹²這可能是由於人們對這種疾病的認識有所提高有關，患者通常為老年人 (中位年齡70歲)，歐洲大型臨床登記顯示超過一半AHA的病例中找不到潛在的發病原因，大多數病例是特發性的(51.9%)，但AHA與惡性腫瘤 (11.8%)、自體免疫性疾病（11.6%，其中約三分之一與類風濕性關節炎有關）懷孕(8.4%)，感染、皮膚病和某些藥物有關（例如干擾素 α）。⁷ 歐洲EACH2registry 後天型血友病潛在的發病原因⁷ 後天型血友病的診斷對於近期出現異常出血、活化部分凝血活酶時間單獨延長(isolated aPTT prolong)和凝血酶原時間 (PT ) 正常的患者，尤其是老年和預產期和產後婦女，應考慮 AHA。^8-9臨床上aPTT 延長可能因於凝血因子缺乏、狼瘡抗凝劑或肝素治療，所以遇到isolated aPTT prolong會建議急診醫師進行所謂的混合試驗(mixing test)以區分因子缺乏和抑制物質的存在，FVIII 抑制劑具有時間和溫度依賴性，因此應比較立即混合(immediate mixing)和孵育(incubation ) 2小時後進行的混合研究，如為凝固因子缺乏則立即混合或混合後兩小時檢測均可補正(correct)；如兩種混合任一或都不可補正時，表示檢體中有抑制物質存在。與立即混合相比，患者和正常血漿混合物在孵育 1-2 小時後的 aPTT 延長是典型的第八凝血因子抗體的表現。¹⁰使用正常血漿立即矯正 aPTT 並不能排除 AHA，如果臨床出血表現具有提示意義，則應對這些患者進行 FVIII 抑制劑檢查、FVIII:C以及出血症狀的其他潛在原因。無論混合試驗的結果如何，都需要進一步調查，並應同時進行特定因子檢測，以促進早期診斷。及早識別後天型血友病可以挽救病人生命，^2,5由於 FVIII相關出血與高發病率和死亡率相關，無論抑制劑效價多少和殘餘 FVIII 活性如何，AHA 和臨床相關出血患者都應開始止血治療。AHA治療重點在於控制出血、消除抗體以及治療病人潛在性疾病。在止血方面建議使用活化的凝血酶原複合濃縮物(aPCC 如FEIBA®)、rFVIIa、重組豬FVIII(rpFVIII, 台灣未引進)至止血為止，並以 3~5 天為原則來治療 AHA 患者的臨床相關出血。在完全緩解後，前 6 個月每月監測 FVIII:C，之後每 2-3 個月監測 FVIII:C直至 12 個月，如果可能的話，在第二年及以後每 6 個月監測一次。¹¹ 結論由於AHA是一種罕見但通常是致命的疾病，在沒有經驗的臨床醫生面前，可能會延遲診斷並喪失治療時機，由於高死亡率和發病率以及診斷和治療的複雜性，無論是否伴有出血，只要懷疑有AHA就應立即諮詢在血液專科治療經驗豐富的醫師，我們的目的是提高醫療保健專業人員對這種疾病的認識，鼓勵及時轉診給經驗豐富的血液科專科醫師，並為該病患族群建立標準化的醫療照護水平。診斷後天型血友病流程² *Reference* 1. Collins P, Hirsch S, Baglin TP, et al. Blood. 2007;109:1870–1877. 2. Collins P,Baudo F, Huth-Kühne A, et al. BMC Res Notes. 2010;3:161. 3. Baudo F, Collins P, Huth-Kuhne A, et al. Blood. 2012;120(1):39–46. 4. Coppola A, Favaloro EJ, Tufano A, et al. Semin Thromb Hemost. 2012;38:433‒446. 5. Kessler CM,Knöbl P. Eur J Haematol. 2015;95(Suppl 81):36–44. 6. Sakurai Y, Takeda T. J Immunol Res. 2014;320674. 7. Knoebl P, Marco P, Baudo F, Collins P, et al. J ThrombHaemost. 2012;10(4):622–631. 8. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Am J Hematol. 2017;92(7):695–705. 9. Huth-Kuhne A, Baudo F, Collins P, et al. Haematologica 2009; 94:566– 75. 10. Lossing TS, KasperCK, Feinstein DI. Detection offactor VIII inhibitors with the partial thromboplastin time. Blood.1977; 49:793-7. 11. TiedeA, Collins P, Knoebl P, et al. Haematologica 2020;105(7):1791-1801. 12. Wahler S, Tiede A. ValueHealth. 2017;20:A566. 回上頁

第六卷第一期
刊登日期：2023/02/24
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 6(1) : e2023060102回上頁

潛在致命的殺手- 後天型血友病

張育誠¹、簡定國^2*

^1.馬偕血液暨腫瘤科、^2.馬偕急診醫學部

在急診室常會遇到許多不明原因出血，雖然罕見，但後天型血友病是一種可能危及生命的非遺傳性自身免疫性出血疾病，¹主要是自體免疫系統對內生性的凝血因子產生抗體（inhibitor）所引起的出血性疾病，常見於對第八凝血因子(Factor VIII)產生抗體也稱為後天型血友病A (Acquired Hemophilia A, AHA)，出血通常很嚴重，未經治療可導致死亡，總死亡率在15%至42%之間，^2-4延遲診斷可能會帶來災難性的後果，尤其是對於需要緊急侵入性手術的患者，所以在急診鑑別潛在出血性疾病的可能性並諮詢血液專科醫師是有效識別和處理出現出血症狀的後天性血友病患者的關鍵第一步。

後天型血友病的典型症狀包括:大面積的皮下出血(80%)、侵入性手術後大量出血、肌肉內出血(40%)、胃腸道、泌尿生殖系統和腹膜後出血，^2,5與先天性血友病A 相比，AHA 很少發生關節出血，患者通常沒有出血家族史或個人史。²

( 圖片由張育誠醫師提供 )

好發族群

AHA 男女發生比例相等，發生率每百萬 1.4 例，¹德國最近的統計顯示每年增加到百萬分之六，¹²這可能是由於人們對這種疾病的認識有所提高有關，患者通常為老年人 (中位年齡70歲)，歐洲大型臨床登記顯示超過一半AHA的病例中找不到潛在的發病原因，大多數病例是特發性的(51.9%)，但AHA與惡性腫瘤 (11.8%)、自體免疫性疾病（11.6%，其中約三分之一與類風濕性關節炎有關）懷孕(8.4%)，感染、皮膚病和某些藥物有關（例如干擾素 α）。⁷

歐洲EACH2registry 後天型血友病潛在的發病原因⁷

後天型血友病的診斷

對於近期出現異常出血、活化部分凝血活酶時間單獨延長(isolated aPTT prolong)和凝血酶原時間 (PT ) 正常的患者，尤其是老年和預產期和產後婦女，應考慮 AHA。^8-9臨床上aPTT 延長可能因於凝血因子缺乏、狼瘡抗凝劑或肝素治療，所以遇到isolated aPTT prolong會建議急診醫師進行所謂的混合試驗(mixing test)以區分因子缺乏和抑制物質的存在，FVIII 抑制劑具有時間和溫度依賴性，因此應比較立即混合(immediate mixing)和孵育(incubation ) 2小時後進行的混合研究，如為凝固因子缺乏則立即混合或混合後兩小時檢測均可補正(correct)；如兩種混合任一或都不可補正時，表示檢體中有抑制物質存在。與立即混合相比，患者和正常血漿混合物在孵育 1-2 小時後的 aPTT 延長是典型的第八凝血因子抗體的表現。¹⁰使用正常血漿立即矯正 aPTT 並不能排除 AHA，如果臨床出血表現具有提示意義，則應對這些患者進行 FVIII 抑制劑檢查、FVIII:C以及出血症狀的其他潛在原因。無論混合試驗的結果如何，都需要進一步調查，並應同時進行特定因子檢測，以促進早期診斷。

及早識別後天型血友病可以挽救病人生命，^2,5由於 FVIII相關出血與高發病率和死亡率相關，無論抑制劑效價多少和殘餘 FVIII 活性如何，AHA 和臨床相關出血患者都應開始止血治療。AHA治療重點在於控制出血、消除抗體以及治療病人潛在性疾病。在止血方面建議使用活化的凝血酶原複合濃縮物(aPCC 如FEIBA®)、rFVIIa、重組豬FVIII(rpFVIII, 台灣未引進)至止血為止，並以 3~5 天為原則來治療 AHA 患者的臨床相關出血。在完全緩解後，前 6 個月每月監測 FVIII:C，之後每 2-3 個月監測 FVIII:C直至 12 個月，如果可能的話，在第二年及以後每 6 個月監測一次。¹¹

結論

由於AHA是一種罕見但通常是致命的疾病，在沒有經驗的臨床醫生面前，可能會延遲診斷並喪失治療時機，由於高死亡率和發病率以及診斷和治療的複雜性，無論是否伴有出血，只要懷疑有AHA就應立即諮詢在血液專科治療經驗豐富的醫師，我們的目的是提高醫療保健專業人員對這種疾病的認識，鼓勵及時轉診給經驗豐富的血液科專科醫師，並為該病患族群建立標準化的醫療照護水平。

診斷後天型血友病流程²

Reference

1. Collins P, Hirsch S, Baglin TP, et al. Blood. 2007;109:1870–1877.

2. Collins P,Baudo F, Huth-Kühne A, et al. BMC Res Notes. 2010;3:161.

3. Baudo F, Collins P, Huth-Kuhne A, et al. Blood. 2012;120(1):39–46.

4. Coppola A, Favaloro EJ, Tufano A, et al. Semin Thromb Hemost. 2012;38:433‒446.

5. Kessler CM,Knöbl P. Eur J Haematol. 2015;95(Suppl 81):36–44.

6. Sakurai Y, Takeda T. J Immunol Res. 2014;320674.

7. Knoebl P, Marco P, Baudo F, Collins P, et al. J ThrombHaemost. 2012;10(4):622–631.

8. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Am J Hematol. 2017;92(7):695–705.

9. Huth-Kuhne A, Baudo F, Collins P, et al. Haematologica 2009; 94:566– 75.

10. Lossing TS, KasperCK, Feinstein DI. Detection offactor VIII inhibitors with the partial thromboplastin time. Blood.1977; 49:793-7.

11. TiedeA, Collins P, Knoebl P, et al. Haematologica 2020;105(7):1791-1801.

12. Wahler S, Tiede A. ValueHealth. 2017;20:A566.