台灣急診醫學會


首頁本會期刊台灣急診醫學通訊第二卷第三期脂肪乳化劑靜脈輸液本會期刊台灣急診醫學通訊台灣急診醫學通訊第二卷第三期刊登日期：2019/06/18 Taiwan Emergency Medicine Bulletin 2(3) : e2019020310回上頁脂肪乳化劑靜脈輸液石祥中¹ 胡松原¹ 洪東榮² ¹台中榮民總醫院急診部 ²中國醫藥大學附設醫院毒物科前言根據世界衛生組織統計，全球每年約有30萬人死於農藥中毒，而其中三分之二約20多萬人死於有機磷中毒^1,2。有機磷農藥是高度脂溶性的液體^1,3。有機磷農藥造成的中毒機轉在於乙醯膽鹼脂脢(Acetylcholinesterase)受到有機磷農藥抑制，並導致乙醯膽鹼(Acetylcholine)在神經突觸與神經肌肉接合處累積過量，造成自主神經系統，中樞神經系統和神經肌肉接合突觸中乙醯膽鹼受體的過度持續神經刺激，臨床上呈現的症狀有：盜汗、嘔吐、流淚、腹瀉、瞳孔縮小、血壓下降，心跳緩慢、小便失禁、肌肉抽動、意識混亂、抽搐、昏迷、呼吸困難等等。治療自幾十年以來，有機磷中毒的治療保持不變，儘管有最好的支持治療、阿托品(Atropine)跟巴姆(Pralidoxime (2-PAM))藥物，病例死亡率仍為10-40％³。阿托品的機轉為突觸後蕈毒神經膜(Muscarinic nerve membrane)上的乙醯膽鹼拮抗劑，而巴姆的機轉為乙醯膽鹼酶的再活化，但只有對未老化(unaged)的乙醯膽鹼酶有效。而傳統治療被學者認為效果不如預期，其原因如下¹： (1) 有機磷通常在數分鐘內即在腸道完全吸收，所以洗胃和活性炭的除汙效果不好。 (2) 有機磷中毒的患者通常食入或者接觸的農藥量太大，常常會有乙醯膽鹼脂酶經給予傳統藥物治療後再度被抑制的情形。 (3) 造成間期症候群 (intermediate syndrome)的原因不明，臨床特徵以近端肌肉無力或突發性呼吸衰竭為主，中毒後 1到4天發生。常見於大滅松、芬殺松及亞素靈等有機磷中毒。 (4) 沒有其他特別有效的解毒劑。新的治療方式有機磷農藥中毒除了跟乙醯膽鹼脂酶的抑制有關之外，主要還可能跟以下三點有相關：(1) 脂溶性的程度；(2) 烷基在磷上附著程度；(3) 有機磷活化的程度。而其中又以脂溶性的程度最被大家所熱烈討論。脂肪乳化液便宜且易於獲得，對有效處理其他脂溶性毒素可能是一個新的選擇。學者們覺得有機磷的脂溶性越高越容易造成：(1) 重複的中毒；(2) 延遲性的呼吸衰竭；(3) 乙醯膽鹼脂酶被抑制的時間延長。脂肪乳化劑靜脈輸液(Intravenous lipid emulsion，簡稱ILE)是否可以拿來治療有機磷中毒？而到目前為止，ILE拿來治療有機磷中毒的正確機轉仍不明，但認為有以下三種解毒機轉¹： (1) 脂肪沉降(lipid sink)理論⁴：藉由Intravenous lipid emulsion，可以吸附出有機磷脂溶性分子，從而阻止受體結合併使毒素效應減低。發生毒素的重新分佈後，毒素因此從大腦和心臟等重要器官移出並輸送到肝臟等器官，隨後排出體外⁵。 (2) 強化心臟功能:藉由打開鈣離子通道(calcium channel)，增加心臟的收縮力。2014年印度有案例報告印證了這個理論⁶：一位26歲女性服用不知劑量的巴拉松(parathion)農藥後被送至急診，到達時呼吸急促，心跳快且血壓低，意識模糊(GCS:6)且呈現針孔狀的瞳孔(pin-point pupil)，臨床上懷疑是有機磷的中毒，隨後進入加護病房予以插上氣管內管併接上呼吸器，開始治療包括除汙以及使用阿托品及巴姆，八小時後心電圖呈現心室顫動，行心肺復甦術及去顫電擊30分鐘後並無恢復循環，此時醫師將20%的脂肪乳劑100ml由靜脈注射入病人體內，神奇的是1分鐘後病人即恢復循環，15分鐘後回復竇性心律(圖一)。乙醯膽鹼脂酶也在七天後恢復正常(圖二)。圖一圖二因此American College of Medical Toxicology後來也建議有機磷中毒的患者，若在傳統治療下仍生命徵象不穩定，可以考慮使用ILE來當作輔助治療(證據等級class B2)⁷。若我們使用的是20%的脂肪乳化劑靜脈輸液(100mL, INTRALIPID 20%)，建議劑量為每公斤1.5mL快速靜脈注射超過五分鐘，最多3次，如果血壓降低則滴注速度可以加快，如果需要繼續使用時，每公斤0.25mL連續滴注30至60分鐘。因快速脂肪聚集在血液中的關係，ILE的副作用為高三酸甘油脂造成的胰臟炎以及脂防栓塞，所以以ILE來當作輔助治療，24小時也建議不要超過每公斤12.5ml。其他副作用還包含過敏反應、血小板低下，以及會與其他(急救)藥物產生作用，且如果在病人低血氧的狀況下滴注ILE，可能會對心臟產生傷害^8,9,10。 2018年中國一篇systemic review及meta-analysis研究，共收錄七篇Randomized controlled trial共630個有機磷中毒的病人，實驗組在到達急診就給予ILE治療，而對照組則為傳統治療，結果顯示ILE組不論是在治癒比例，死亡率，肝臟功能(包含GOT, GOT, Bilirubin)，乙醯膽鹼脢的恢復，呼吸衰竭的比例，有使用ILE的患者都明顯優於原本治療方式¹¹。而2019年另一篇研究收集40名有症狀的有機磷中毒患者，使用ILE治療後與之前的無使用ILE對照組相比，沒有觀察到血液動力學參數(脈搏率，收縮壓，舒張壓和平均動脈壓)或血液學和生化參數的顯著變化。且使用ILE治療沒有發現任何不良反應。但是可以注意到使用ILE治療，機械通氣持續時間，住院時間和高鈉血症有明顯的縮短，但死亡率(研究組(ILE治療)為12.5％，對照組為13.8％。)沒有變化³。結語有機磷中毒仍為農藥中毒中造成致死的最大宗，也很讓急診醫師非常頭疼，目前新的研究告訴我們ILE雖然對於有機磷中毒的真正治療機轉仍尚未完全清楚，但可在傳統治療後生命徵象不穩定甚至心跳停止時，作為輔助治療。對於急診醫師來說，又多了一項可以治療病人的利器。對於患者來說，也多了一絲生存的希望。參考文獻 1. Zhou Y, Zhan C, Li Y, Zhong Q, Pan H & Yang G. Intravenous lipid emulsions combine extracorporeal blood purification: a novel therapeutic strategy for severe organophosphate poisoning. Med Hypotheses 2010;74(2):309-311. 2. Eddleston M & Phillips MR. Self poisoning with pesticides. BMJ 2004;328(7430):42-44. 3. Chhabria BA, Bhalla A, Shafiq N, Kumar S, Dhibar DP, Sharma N. Lipid emulsion for acute organophosphate insecticide poisoning - a pilot observational safety study. Clin Toxicol (Phila) 2019;57(5):318-324. 4. Weinberg GL. Lipid emulsion infusion: resuscitation for local anesthetic and other drug overdose. Anesthesiology 2012;117(1):180-187. 5. Yamashita M, Yamashita M, Tanaka J & Ando Y. Human mortality in organophosphate poisonings. Vet Hum Toxicol 1997;39(2):84-85. 6. Mir SA & Rasool R. Reversal of Cardiovascular Toxicity in Severe Organophosphate Poisoning with 20% Intralipid Emulsion Therapy: Case Report and Review of Literature. Asia Pac J Med Toxicol 2014; 3(4):169-172. 7. Eddleston M. Novel Clinical Toxicology and Pharmacology of Organophosphorus Insecticide Self-Poisoning. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2019;59:341-360. 8. Harvey M, Cave G & Kazemi A. Intralipid infusion diminishes return of spontaneous circulation after hypoxic cardiac arrest in rabbits. Anesth Analg 2009;108(4):1163-1168. 9. Mayr VD, Mitterschiffthaler L, Neurauter A, et al. A comparison of the combination of epinephrine and vasopressin with lipid emulsion in a porcine model of asphyxial cardiac arrest after intravenous injection of bupivacaine. Anesth Analg 2008;106(5):1566-1571, table of contents. 10. Bourne E, Wright C & Royse C. A review of local anesthetic cardiotoxicity and treatment with lipid emulsion. Local Reg Anesth 2010;3:11-19. 11. Yu S, Yu S, Zhang L, et al. Efficacy and outcomes of lipid resuscitation on organophosphate poisoning patients: A systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med 2018;S0735-6757(18)30930-30936. 回上頁

第二卷第三期
刊登日期：2019/06/18
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 2(3) : e2019020310回上頁

脂肪乳化劑靜脈輸液

石祥中¹

胡松原¹ 洪東榮²

¹台中榮民總醫院急診部

²中國醫藥大學附設醫院毒物科

前言

根據世界衛生組織統計，全球每年約有30萬人死於農藥中毒，而其中三分之二約20多萬人死於有機磷中毒^1,2。有機磷農藥是高度脂溶性的液體^1,3。有機磷農藥造成的中毒機轉在於乙醯膽鹼脂脢(Acetylcholinesterase)受到有機磷農藥抑制，並導致乙醯膽鹼(Acetylcholine)在神經突觸與神經肌肉接合處累積過量，造成自主神經系統，中樞神經系統和神經肌肉接合突觸中乙醯膽鹼受體的過度持續神經刺激，臨床上呈現的症狀有：盜汗、嘔吐、流淚、腹瀉、瞳孔縮小、血壓下降，心跳緩慢、小便失禁、肌肉抽動、意識混亂、抽搐、昏迷、呼吸困難等等。

治療

自幾十年以來，有機磷中毒的治療保持不變，儘管有最好的支持治療、阿托品(Atropine)跟巴姆(Pralidoxime (2-PAM))藥物，病例死亡率仍為10-40％³。阿托品的機轉為突觸後蕈毒神經膜(Muscarinic nerve membrane)上的乙醯膽鹼拮抗劑，而巴姆的機轉為乙醯膽鹼酶的再活化，但只有對未老化(unaged)的乙醯膽鹼酶有效。而傳統治療被學者認為效果不如預期，其原因如下¹：

(1) 有機磷通常在數分鐘內即在腸道完全吸收，所以洗胃和活性炭的除汙效果不好。

(2) 有機磷中毒的患者通常食入或者接觸的農藥量太大，常常會有乙醯膽鹼脂酶經給予傳統藥物治療後再度被抑制的情形。

(3) 造成間期症候群 (intermediate syndrome)的原因不明，臨床特徵以近端肌肉無力或突發性呼吸衰竭為主，中毒後 1到4天發生。常見於大滅松、芬殺松及亞素靈等有機磷中毒。

(4) 沒有其他特別有效的解毒劑。

新的治療方式

有機磷農藥中毒除了跟乙醯膽鹼脂酶的抑制有關之外，主要還可能跟以下三點有相關：(1) 脂溶性的程度；(2) 烷基在磷上附著程度；(3) 有機磷活化的程度。而其中又以脂溶性的程度最被大家所熱烈討論。脂肪乳化液便宜且易於獲得，對有效處理其他脂溶性毒素可能是一個新的選擇。

學者們覺得有機磷的脂溶性越高越容易造成：(1) 重複的中毒；(2) 延遲性的呼吸衰竭；(3) 乙醯膽鹼脂酶被抑制的時間延長。脂肪乳化劑靜脈輸液(Intravenous lipid emulsion，簡稱ILE)是否可以拿來治療有機磷中毒？而到目前為止，ILE拿來治療有機磷中毒的正確機轉仍不明，但認為有以下三種解毒機轉¹：

(1) 脂肪沉降(lipid sink)理論⁴：藉由Intravenous lipid emulsion，可以吸附出有機磷脂溶性分子，從而阻止受體結合併使毒素效應減低。發生毒素的重新分佈後，毒素因此從大腦和心臟等重要器官移出並輸送到肝臟等器官，隨後排出體外⁵。

(2) 強化心臟功能:藉由打開鈣離子通道(calcium channel)，增加心臟的收縮力。2014年印度有案例報告印證了這個理論⁶：一位26歲女性服用不知劑量的巴拉松(parathion)農藥後被送至急診，到達時呼吸急促，心跳快且血壓低，意識模糊(GCS:6)且呈現針孔狀的瞳孔(pin-point pupil)，臨床上懷疑是有機磷的中毒，隨後進入加護病房予以插上氣管內管併接上呼吸器，開始治療包括除汙以及使用阿托品及巴姆，八小時後心電圖呈現心室顫動，行心肺復甦術及去顫電擊30分鐘後並無恢復循環，此時醫師將20%的脂肪乳劑100ml由靜脈注射入病人體內，神奇的是1分鐘後病人即恢復循環，15分鐘後回復竇性心律(圖一)。乙醯膽鹼脂酶也在七天後恢復正常(圖二)。

圖一

圖二

因此American College of Medical Toxicology後來也建議有機磷中毒的患者，若在傳統治療下仍生命徵象不穩定，可以考慮使用ILE來當作輔助治療(證據等級class B2)⁷。若我們使用的是20%的脂肪乳化劑靜脈輸液(100mL, INTRALIPID 20%)，建議劑量為每公斤1.5mL快速靜脈注射超過五分鐘，最多3次，如果血壓降低則滴注速度可以加快，如果需要繼續使用時，每公斤0.25mL連續滴注30至60分鐘。因快速脂肪聚集在血液中的關係，ILE的副作用為高三酸甘油脂造成的胰臟炎以及脂防栓塞，所以以ILE來當作輔助治療，24小時也建議不要超過每公斤12.5ml。其他副作用還包含過敏反應、血小板低下，以及會與其他(急救)藥物產生作用，且如果在病人低血氧的狀況下滴注ILE，可能會對心臟產生傷害^8,9,10。

2018年中國一篇systemic review及meta-analysis研究，共收錄七篇Randomized controlled trial共630個有機磷中毒的病人，實驗組在到達急診就給予ILE治療，而對照組則為傳統治療，結果顯示ILE組不論是在治癒比例，死亡率，肝臟功能(包含GOT, GOT, Bilirubin)，乙醯膽鹼脢的恢復，呼吸衰竭的比例，有使用ILE的患者都明顯優於原本治療方式¹¹。

而2019年另一篇研究收集40名有症狀的有機磷中毒患者，使用ILE治療後與之前的無使用ILE對照組相比，沒有觀察到血液動力學參數(脈搏率，收縮壓，舒張壓和平均動脈壓)或血液學和生化參數的顯著變化。且使用ILE治療沒有發現任何不良反應。但是可以注意到使用ILE治療，機械通氣持續時間，住院時間和高鈉血症有明顯的縮短，但死亡率(研究組(ILE治療)為12.5％，對照組為13.8％。)沒有變化³。

結語

有機磷中毒仍為農藥中毒中造成致死的最大宗，也很讓急診醫師非常頭疼，目前新的研究告訴我們ILE雖然對於有機磷中毒的真正治療機轉仍尚未完全清楚，但可在傳統治療後生命徵象不穩定甚至心跳停止時，作為輔助治療。對於急診醫師來說，又多了一項可以治療病人的利器。對於患者來說，也多了一絲生存的希望。

參考文獻

1. Zhou Y, Zhan C, Li Y, Zhong Q, Pan H & Yang G. Intravenous lipid emulsions combine extracorporeal blood purification: a novel therapeutic strategy for severe organophosphate poisoning. Med Hypotheses 2010;74(2):309-311.

2. Eddleston M & Phillips MR. Self poisoning with pesticides. BMJ 2004;328(7430):42-44.

3. Chhabria BA, Bhalla A, Shafiq N, Kumar S, Dhibar DP, Sharma N. Lipid emulsion for acute organophosphate insecticide poisoning - a pilot observational safety study. Clin Toxicol (Phila) 2019;57(5):318-324.

4. Weinberg GL. Lipid emulsion infusion: resuscitation for local anesthetic and other drug overdose. Anesthesiology 2012;117(1):180-187.

5. Yamashita M, Yamashita M, Tanaka J & Ando Y. Human mortality in organophosphate poisonings. Vet Hum Toxicol 1997;39(2):84-85.

6. Mir SA & Rasool R. Reversal of Cardiovascular Toxicity in Severe Organophosphate Poisoning with 20% Intralipid Emulsion Therapy: Case Report and Review of Literature. Asia Pac J Med Toxicol 2014; 3(4):169-172.

7. Eddleston M. Novel Clinical Toxicology and Pharmacology of Organophosphorus Insecticide Self-Poisoning. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2019;59:341-360.

8. Harvey M, Cave G & Kazemi A. Intralipid infusion diminishes return of spontaneous circulation after hypoxic cardiac arrest in rabbits. Anesth Analg 2009;108(4):1163-1168.

9. Mayr VD, Mitterschiffthaler L, Neurauter A, et al. A comparison of the combination of epinephrine and vasopressin with lipid emulsion in a porcine model of asphyxial cardiac arrest after intravenous injection of bupivacaine. Anesth Analg 2008;106(5):1566-1571, table of contents.

10. Bourne E, Wright C & Royse C. A review of local anesthetic cardiotoxicity and treatment with lipid emulsion. Local Reg Anesth 2010;3:11-19.

11. Yu S, Yu S, Zhang L, et al. Efficacy and outcomes of lipid resuscitation on organophosphate poisoning patients: A systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med 2018;S0735-6757(18)30930-30936.