台灣急診醫學會


首頁本會期刊台灣急診醫學通訊第五卷第二期急診期刊敗血症動態性生物標記測量在急診之應用本會期刊台灣急診醫學通訊台灣急診醫學通訊第五卷第二期刊登日期：2022/04/29 Taiwan Emergency Medicine Bulletin 5(2) : e2022050201回上頁急診期刊敗血症動態性生物標記測量在急診之應用顏士傑¹ 陳冠甫² ¹長庚大學醫學系 ²基隆長庚紀念醫院急診醫學部敗血症在急診診斷近二十年來雖已藉由快速識別敗血症、早期施打廣效抗生素、以及給予大量輸液等治療方式使敗血症的死亡率顯著的下降；敗血症對急診醫師始終是重要且棘手的醫療議題。因此，如何早期診斷敗血症並判斷疾病的嚴重度及預後就成為重要的研究目標。在Sepsis-3的定義中，敗血症需SOFA (sequential organ failure assessment score)的分數變化超過一分才成立¹。由於SOFA score本身由六個面向的評分組成，雖普遍在ICU使用，但在急診現場使用上卻較為耗時，也因此有了qSOFA的產生。在之前的研究中，qSOFA在ICU外的場域使用時診斷率並不遜於SOFA score ²。 2021敗血症指南(SCC guideline)講了什麼？然而，在2021的SSC guideline引用最新的證據中，明確不推薦大家使用qSOFA來篩檢敗血症³。這樣看來，在急診能使用且方便快速評估疾病嚴重度的指標越來越少。因此敗血症領域的專家努力想研究，是否有單一生物標記能用來辨識區分出預後不好的病患。然而到目前為止，並無公認的生物標記可良好的完成此項任務。以常被大家提及的procalcitonin為例：在2021敗血症指南中，提到1)在成人懷疑敗血症或敗血症休克，不建議使用Procalcitonin作為起始抗生素的參考，2)在已被診斷敗血症或敗血症休克的成人並已受到一定程度的控制，Procalcitonin合併臨床症狀方可作為停止抗生素使用的依歸。上述兩項都屬於證據等級低的建議。單一生物標記預測敗血症預後如何可行？過去的研究中，對生物標記的監測往往是在病人剛入院時測量，但每個病人的疾病進展不同，藉由一次性測量來看疾病預後，容易將疾病的進程與變化混淆在一起，指標的預測能力也因此下降；所以要使單一指標對疾病預後的預測力上升，把時間軸及動態測量的概念加入就顯得尤為重要。在之前的研究中，發現某些生物標記在特定的時程(例如：疾病早期或晚期)，對於死亡的預測力不錯。講到敗血症早期和晚期的生物標記，很多人可能會想到pro-inflammation and anti-inflammation factors，其中又以IL-6, 8, 10較為熟悉。一篇小型的前瞻性敗血症研究⁴，收錄嚴重敗血症的病人(根據1992 ACCP/SCCM Consensus conference committee定義)，並連續測量病人第0, 1, 2, 3天的生物標記連續變化，發現代表pro-inflammation factors的IL-6跟IL-8在早期三天的分佈，能夠在死亡和存活兩組達到統計顯著的差異；而anti-inflammation的IL-10在死亡與存活兩組在前兩天幾乎重疊，後兩天慢慢拉開但並沒有達到統計顯著。所以在疾病的非常早期或者急性期時使用這些pro-inflammation factors似乎較合理也較有機會預測預後⁴。回歸台灣的情況看完國外的研究，再回顧台灣的數據。在2012-2017年，一篇由林口長庚執行的前瞻性研究，收錄1483個確認感染並做細菌培養的病人⁵，將病人依發病的時序分成四組，分別為發病0-1、2-3、4-5以及大於5天，來評估傳統與新穎的生物標記在各分組對死亡預測的表現。在此研究中發現，如果將時間軸的分組全部合併，則各個指標的Area Under the Receiver Operating Characteristic curve(AUROC)都不甚理想，即使是採用多個評估項目的SOFA score也只有0.83，而在單一指標中最好的IL-8也只有0.78(圖1)。若依據實驗分組，在第0-1天，屬於proinflammation的sCD163, Pentraxin-3, IL-6都有不錯的預測值(AUROC 0.81-0.88)，傳統指標經過時序分組也有不俗的表現(AUROC of ABG profile 0.83-0.91)，SOFA score在早期AUROC也有0.87(圖2)。從動態圖可以看出個時期指標的動態死亡預測力變化(圖3)。對急診來說，能夠在疾病早期預測死亡非常重要。也因為增加了時序的分組與動態的測量，一些指標的預測力得到優化，也增加可能的臨床實用性。圖一不分組的傳統與新穎生物標記對於懷疑敗血症病人28天的死亡預測力(AUROC) ⁵ 圖二傳統與新穎生物標記在不同天數分組對於懷疑敗血症病人28天的死亡預測力(AUROC) ⁵ 圖三早期/晚期/恆定之傳統與新穎生物標記28天的死亡預測力預測力之動態圖 ⁵ Take home message 這篇文章除了幫大家複習比較最新敗血症指南的部分內容外，主要傳達給大家目前敗血症預後指標的一些研究與可能趨勢。最後，在設計實驗與評估病人時，疾病的時序與病程變化是很重要的核心觀念，忽略它容易使我們誤判病人目前情況，也會使我們錯過好的生物標記。正確的時序分組，可以使一些指標在疾病早期的預測力更顯著，也增加臨床的實用性。參考文獻 1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. 2. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, Brunkhorst FM, Rea TD, Scherag A, Rubenfeld G, Kahn JM, Shankar-Hari M, Singer M, Deutschman CS, Escobar GJ, Angus DC. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):762-74. 3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021: 1-67. 4. Hong TH, Chang CH, Ko WJ, Lin CF, Liu HH, Chow LP, Huang CT, Yu SL, Chen YS. Biomarkers of early sepsis may be correlated with outcome. J Transl Med. 2014 May 26;12:146. 5. Chen K-F. The course of the illness as an essential factor in predicting sepsis-associated mortality using biomarkers and symptoms In: EuSEM Prague, Czech, 2019. 回上頁

第五卷第二期
刊登日期：2022/04/29
Taiwan Emergency Medicine Bulletin 5(2) : e2022050201回上頁

急診期刊敗血症動態性生物標記測量在急診之應用

顏士傑¹ 陳冠甫²

¹長庚大學醫學系
²基隆長庚紀念醫院急診醫學部

敗血症在急診診斷

近二十年來雖已藉由快速識別敗血症、早期施打廣效抗生素、以及給予大量輸液等治療方式使敗血症的死亡率顯著的下降；敗血症對急診醫師始終是重要且棘手的醫療議題。因此，如何早期診斷敗血症並判斷疾病的嚴重度及預後就成為重要的研究目標。在Sepsis-3的定義中，敗血症需SOFA (sequential organ failure assessment score)的分數變化超過一分才成立¹。由於SOFA score本身由六個面向的評分組成，雖普遍在ICU使用，但在急診現場使用上卻較為耗時，也因此有了qSOFA的產生。在之前的研究中，qSOFA在ICU外的場域使用時診斷率並不遜於SOFA score ²。

2021敗血症指南(SCC guideline)講了什麼？

然而，在2021的SSC guideline引用最新的證據中，明確不推薦大家使用qSOFA來篩檢敗血症³。這樣看來，在急診能使用且方便快速評估疾病嚴重度的指標越來越少。因此敗血症領域的專家努力想研究，是否有單一生物標記能用來辨識區分出預後不好的病患。然而到目前為止，並無公認的生物標記可良好的完成此項任務。以常被大家提及的procalcitonin為例：在2021敗血症指南中，提到1)在成人懷疑敗血症或敗血症休克，不建議使用Procalcitonin作為起始抗生素的參考，2)在已被診斷敗血症或敗血症休克的成人並已受到一定程度的控制，Procalcitonin合併臨床症狀方可作為停止抗生素使用的依歸。上述兩項都屬於證據等級低的建議。

單一生物標記預測敗血症預後如何可行？

過去的研究中，對生物標記的監測往往是在病人剛入院時測量，但每個病人的疾病進展不同，藉由一次性測量來看疾病預後，容易將疾病的進程與變化混淆在一起，指標的預測能力也因此下降；所以要使單一指標對疾病預後的預測力上升，把時間軸及動態測量的概念加入就顯得尤為重要。

在之前的研究中，發現某些生物標記在特定的時程(例如：疾病早期或晚期)，對於死亡的預測力不錯。講到敗血症早期和晚期的生物標記，很多人可能會想到pro-inflammation and anti-inflammation factors，其中又以IL-6, 8, 10較為熟悉。一篇小型的前瞻性敗血症研究⁴，收錄嚴重敗血症的病人(根據1992 ACCP/SCCM Consensus conference committee定義)，並連續測量病人第0, 1, 2, 3天的生物標記連續變化，發現代表pro-inflammation factors的IL-6跟IL-8在早期三天的分佈，能夠在死亡和存活兩組達到統計顯著的差異；而anti-inflammation的IL-10在死亡與存活兩組在前兩天幾乎重疊，後兩天慢慢拉開但並沒有達到統計顯著。所以在疾病的非常早期或者急性期時使用這些pro-inflammation factors似乎較合理也較有機會預測預後⁴。

回歸台灣的情況

看完國外的研究，再回顧台灣的數據。在2012-2017年，一篇由林口長庚執行的前瞻性研究，收錄1483個確認感染並做細菌培養的病人⁵，將病人依發病的時序分成四組，分別為發病0-1、2-3、4-5以及大於5天，來評估傳統與新穎的生物標記在各分組對死亡預測的表現。在此研究中發現，如果將時間軸的分組全部合併，則各個指標的Area Under the Receiver Operating Characteristic curve(AUROC)都不甚理想，即使是採用多個評估項目的SOFA score也只有0.83，而在單一指標中最好的IL-8也只有0.78(圖1)。若依據實驗分組，在第0-1天，屬於proinflammation的sCD163, Pentraxin-3, IL-6都有不錯的預測值(AUROC 0.81-0.88)，傳統指標經過時序分組也有不俗的表現(AUROC of ABG profile 0.83-0.91)，SOFA score在早期AUROC也有0.87(圖2)。從動態圖可以看出個時期指標的動態死亡預測力變化(圖3)。對急診來說，能夠在疾病早期預測死亡非常重要。也因為增加了時序的分組與動態的測量，一些指標的預測力得到優化，也增加可能的臨床實用性。

圖一不分組的傳統與新穎生物標記對於懷疑敗血症病人28天的死亡預測力(AUROC) ⁵

圖二傳統與新穎生物標記在不同天數分組對於懷疑敗血症病人28天的死亡預測力(AUROC) ⁵

圖三早期/晚期/恆定之傳統與新穎生物標記28天的死亡預測力預測力之動態圖 ⁵

Take home message

這篇文章除了幫大家複習比較最新敗血症指南的部分內容外，主要傳達給大家目前敗血症預後指標的一些研究與可能趨勢。最後，在設計實驗與評估病人時，疾病的時序與病程變化是很重要的核心觀念，忽略它容易使我們誤判病人目前情況，也會使我們錯過好的生物標記。正確的時序分組，可以使一些指標在疾病早期的預測力更顯著，也增加臨床的實用性。

參考文獻

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10.
2. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, Brunkhorst FM, Rea TD, Scherag A, Rubenfeld G, Kahn JM, Shankar-Hari M, Singer M, Deutschman CS, Escobar GJ, Angus DC. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):762-74.
3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021: 1-67.
4. Hong TH, Chang CH, Ko WJ, Lin CF, Liu HH, Chow LP, Huang CT, Yu SL, Chen YS. Biomarkers of early sepsis may be correlated with outcome. J Transl Med. 2014 May 26;12:146.
5. Chen K-F. The course of the illness as an essential factor in predicting sepsis-associated mortality using biomarkers and symptoms In: EuSEM Prague, Czech, 2019.